外泌体“抢眼”，这些公司成为了资本市场的宠儿丨医麦新观察
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2019年9月2日/医麦客 eMedClub/--细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)主要分为三个大的亚群：第一类是由细胞凋亡产生的凋亡小体(Apoptotic bodies)，一般在1000-5000nm之间；第二类是由细胞膜向外凸起然后割裂产生释放的微粒/微囊泡(microparticles/microvesicles)，直径在100-1000nm之间；最后一种是起源于内吞途径的外泌体(exosomes)，其被包裹在多囊泡体(MVB)中，由多囊泡体与细胞膜融合进而释放出来，直径在30-150nm之间。而由于当前技术的限制，尚不能将某一类囊泡与其他亚群彻底分开。
Aegle Therapeutics是第一家将细胞外囊泡疗法推进临床的公司，其使用专利工艺分离纯化异基因骨髓间充质干细胞(MSCs)分泌的EV。2018年4月，FDA批准了该公司首个EV新药AGLE-102的IND申请，以开始用于烧伤和大疱性表皮松解症患者的临床试验。2019年5月， FDA批准了该公司AGLE-103的IND申请，以用于营养不良性大疱性表皮松解症(DEB)。
外泌体(exosome)是现在研究最热的一个细胞外囊泡亚群，其作为蛋白质、非编码RNA (miRNA、lncRNA)、mRNA、脂质等功能物质的载体，在细胞间通讯中发挥重要作用。此外，由干细胞分泌的外泌体已被发现可以刺激细胞或组织再生，并可用于广泛的应用，如皮肤和头发。
近几年，外泌体风头可谓一时无两，曾经被认为只是细胞垃圾箱的微小泡沫，有望成为治疗一系列潜在疾病的关键手段。越来越多研究正在测试其用作生物标记物和治疗递送载体等用途，愈加显现的潜在应用价值也吸引了众多投资者的目光。
以下，小编整理了近年来获得融资的部分外泌体公司。
Codiak Biosciences
总部位于美国马萨诸塞州剑桥的Codiak Biosciences一直是该领域最引人注目的公司之一。Codiak成立于2016年，由MD安德森癌症中心与两家风险投资公司组建，其A和B轮融资筹集了超过8000万美元。2017年11月，Codiak BioSciences又增加了7650万美元的C轮融资。
该公司旨在利用外泌体治疗一系列疾病，包括癌症、免疫疾病、神经退行性疾病等，其最领先的项目是针对STING的exoSTING和针对IL-12受体的exoIL-12两个癌症免疫疗法。
ExoSTING正在开发用于实体肿瘤，激活免疫细胞中的“STING”受体，这被认为可能有助于治疗癌症。Codiak正在开发针对实体肿瘤的治疗方法，这些实体肿瘤要么抵抗免疫疗法，要么可能对免疫疗法没有反应。另一个项目ExoIL-12旨在刺激两种类型的免疫细胞--T细胞和NK细胞 - 来攻击癌症。
Codiak认为，这两个计划都可以克服其他方法所带来的局限。该公司表示，在临床前研究中，没有引起其他方法所见的“潜在毒性”免疫反应。这两种疗法的人体研究计划于2020年开始。
2019年1月，总部位于都柏林的生物制药公司Jazz Pharmaceuticals和Codiak BioSciences宣布价值10亿美元的战略合作，共同研究、开发和商业化工程外泌体，为难以治疗的癌症创建外泌体疗法。
Codiak授予Jazz一项独家许可，用于开发、制造和商业化针对5个靶点的候选外泌体治疗方案。这5个靶点将使用Codiak的engEx™外泌体治疗平台进行开发，主要针对已在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中得到充分验证、并且是目前不可成药的致癌基因，包括NRAS和STAT3。
根据协议条款，Codiak负责五个靶点的临床前和临床早期的概念验证。早期概念验证结束后，Jazz将负责产品的后续开发、监管提交和商业推广。作为协议的一部分，Jazz将向Codiak支付5600万美元的预付款，除此之外，最高总共可达2000万美元的临床前开发里程碑付款，5个项目最高各2亿美元的里程碑付款。
2019年4月，该公司宣布将在美国纳斯达克上市，计划募资8600万美元。7月1日，它撤回了8600万美元的IPO。
Exosome Diagnostics
Exosome Diagnostics公司成立于2008年，在A轮和B轮融资中筹集了8000万美元，随后在C轮融资中筹集了3000万美元。2018年6月25日，Bio-Techne宣布以2.5亿美元的现金和高达3.25亿美元的里程碑款项收购Exosome Diagnostics。
该公司推出了基于尿液的检测——ExoDx® Prostate(IntelliScore) (EPI)，其旨在追踪从前列腺癌细胞释放的外泌体和基因组标记，以帮助医生确定PSA(前列腺特异性抗原)检测结果不明确的患者是否需要进行前列腺活检。该尿液检测方法于今年6月获得了FDA的突破性医疗器械认定(breakthrough device)，公司将其称为第一个获得这一认定的外泌体液体活检方法。
Exosome Diagnostics控制着大约200项有关基于外泌体的诊断的专利和申请，并能够开发各种病理学中的新型高灵敏度诊断方法，包括前列腺癌、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、胶质母细胞瘤等多种疾病，以及目前尚无诊断解决方案的癌症。收购方Bio-Techne认为这笔交易将“使其成为快速增长的非侵入性液体活检市场的领导者”。
Evox Therapeutics
2018年9月，总部位于英国牛津的Evox Therapeutics筹集了3550万英镑(4540万美元)的B轮融资，该轮融资由Redmile Group领投，其它新投资者包括GV(前身为Google Ventures)和Cowen Healthcare Investments。此前，作为A轮种子融资的一部分，Evox已经获得了1000万美元。
2018年11月， Evox Therapeutics宣布从Duchenne UK获得65.5万英镑的资助，这笔资金将用于支持对公司基于外泌体的治疗平台的探索，以在杜氏肌营养不良症(DMD)的临床前模型中递送全长抗肌萎缩蛋白(dystrophin)或其较短变体。
2019年3月，Evox Therapeutics从Innovate UK获得150万英镑的资助，这笔资金将用于支持公司与伦敦大学学院(UCL)的合作，进行基于外泌体的治疗精氨酸琥珀酸尿症(ASA)的临床前开发。ASA是一种罕见的危及生命的代谢性疾病。
▲ 图片来源：Evox Therapeutics
2017年12月，该公司宣布已与勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)进行合作，研究外泌体介导与勃林格殷格翰关注的特定疾病领域的靶点具有高度医学相关性的RNAs递送。此次合作是勃林格殷格翰的超越边界研究(RBB)计划的一部分，旨在探索其核心治疗领域内外的新兴科学和技术，为高医疗需求的疾病适应症创造新机遇。根据协议条款，两家公司将利用Evox的外泌体技术进行全面的体内和体外研究，以换取未披露的资金数额。
完成这些研究后，勃林格殷格翰将有权通过谈判达成一项许可协议，利用Evox的外泌体介导的递送技术进一步开发RNA候选药物。
ExCoBio
总部位于韩国首尔的ExoCoBio成立于2017年1月，由知名外泌体科学家和经验丰富的管理人员开发基于干细胞来源外泌体的创新生物药物和药妆品。ExoCoBio在成立后四个月内A轮融资资金募集总额达到1,100万美元，这使得ExoCoBio成为韩国规模最大、投资最快的投资项目。
2018年9月，该公司又完成了2670万美元的B轮融资，这笔资金将用于建立符合GMP的外泌体生产设施，生产外泌体药物，吸引高素质人才，并为化妆品行业的商业化提供额外的商业机会。
去年，ExoCoBio在Stem Cell Research and Therapy上发表了一篇科学论文，认为干细胞来源的外泌体可以显著改善特应性皮炎，抑制多种炎症靶点，这在世界上尚属首次。
在药妆领域，ExoCoBio一直在推出基于外泌体的品牌和产品，如EXOMAGE™、Celltweet™和ASCE+™。
恩泽康泰
2019年3月，北京恩泽康泰宣布已完成数千万元Pre-A轮融资。本轮融资由金芒投资领投，澜峰资本、恩然创投跟投。本次所募集到的资金，将主要用于外泌体在肿瘤早期筛查及临床诊疗方面的技术转化和产品研发。
据悉，北京恩泽康泰成立于2017年6月，是一家先进的创新型生物高科技公司，也是国内首家专注于外泌体在肿瘤诊疗领域临床转化的公司。该公司将十余年的外泌体基础研究、分子诊断技术及生物信息大数据相结合，为临床医生、癌症患者以及高危人群提供辅助诊断、复发监控及早期筛查的产品。
目前，该公司已针对各类型临床样本开发了一系列快速高效的外泌体分离专利技术。主要产品和服务涵盖肿瘤筛查、辅助诊断及复发监控等领域。目前已和国内各大医院顶级专家展开深度合作，完成包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、前列腺癌等癌种在内的临床样本5000+例。
ArunA Bio
总部位于希腊雅典的ArunA Bio是一家致力于开发神经外泌体治疗平台的公司，该平台可以使药物透过血脑屏障，与靶向细胞自然结合，从而达到治疗神经疾病的目的。
2019年7月，该公司宣布完成1300万美元的融资，将用于支持神经外泌体递送平台的持续开发和新型神经外泌体疗法的管线推进，治疗神经退行性疾病，如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和亨廷顿病(HD)，以及中风。
ArunA Bio计划利用这些资金进一步验证其专有神经外泌体平台在有关抗炎、神经保护和神经再生特性方面的能力，以及跨血脑屏障提供包括siRNA和抗体在内的治疗有效荷载。该计划的研究数据将支持在未来几个月向FDA提交ArunA的首个IND申请。此外，资金将支持关键人员招聘和进一步扩展ArunA的专有制造能力，以满足未来的监管要求。该公司还希望与制药和生物技术公司合作，在神经退行性疾病领域开展神经外泌体平台的研发。
结语
自外泌体在1980年被首次发现后，其被认为是细胞排泄废物的一种方式。2013年美国科学家James E. Rothman和Randy W. Schekman，德国科学家Thomas C. Sudhof因发现细胞内部囊泡(外泌体等)运输调控机制而获得诺贝尔生理学或医学奖。如今随着大量对其生物来源、其物质构成及运输、细胞间信号的传导以及在体液中的分布的研究，外泌体领域变得炽手可热。
许多投资者对这个快速增长的市场下了大赌注，从上面这些获得融资的外泌体公司可以看出，不论是诊断领域，还是未满足需求的治疗领域，甚至于药妆的新兴产业，基于外泌体的创新方法都吸引了资本市场的关注。我们相信，凭借独特的生物结构和功能，外泌体将继续焕发活力。
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